中國醫藥大學癌症免疫治療突破 校長洪明奇院士研究發現新策略

 

【特派員柯朝枝報導】  「癌症免疫治療」的研究又有新的前景！國際知名期刊《癌症研究》Cancer Research最新發表的研究論文，刊登中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領的國際團隊，與美國德州大學安德森癌症中心合作發表名爲『酪蛋白激酶2透過磷酸化穩定PD-L1以抑制樹突狀細胞功能』“Phosphorylation and stabilization of PD-L1 by CK2 suppresses dendritic cell function”的研究成果，研究揭示了CK2對樹突細胞PD-L1蛋白的調控作用，並發現CK2抑制劑與抗TIM3抗體聯合應用具治療效果，受到國際學術界和臨床醫學界的廣泛重視。

中國醫藥大學指出，洪明奇校長領導的國際合作研究團隊，在國際期刊《癌症研究》發表的研究成果，發現在腫瘤細胞及樹突細胞中，酪蛋白激酶2（CK2）透過磷酸化PD-L1蛋白上的特定位點，來穩定細胞中PD-L1的蛋白水平。樹突細胞是一種抗原呈現細胞，人體的T細胞透過樹突細胞傳遞來的腫瘤抗原來識別和殺傷腫瘤。然而，在高表達PD-L1時，樹突狀細胞的功能被抑制，不能正常發揮傳遞腫瘤抗原給T細胞的功能，使T細胞不能活化和殺傷腫瘤。

中國醫藥大學洪校長的研究團隊發現，採用CK2抑制劑，可以消除CK2對PD-L1的穩定作用，不僅解除了腫瘤細胞透過PD-L1對T細胞的抑制作用，也解除了PD-L1對樹突細胞的抑制作用，起到“一石二鳥”的效果，在動物實驗中顯著抑制了腫瘤生長。  

已知，TIM3在樹突細胞中高表達並抑制免疫反應。爲了進一步增強CK2抑制劑的治療效果，洪校長研究團隊采用了抗TIM3抗體的聯合治療，聯合應用CK2抑制劑與抗TIM3抗體顯著提高了抗腫瘤效果，並明顯延長了動物生存時間。

中國醫藥大學研究團隊還發現，CK2抑制劑與抗TIM3抗體聯合治療可以明顯增加免疫記憶T細胞，這在腫瘤免疫治療中非常重要，是腫瘤治愈的關鍵。6例實驗組老鼠中有2例腫瘤完全治愈，這2只老鼠重新種植同種腫瘤後腫瘤不能生長，提示在聯合治療後老鼠體內産生了免疫記憶細胞，排斥新腫瘤的生長，而對照組中無一例治癒。

中國醫藥大學研究揭示，中國醫藥大學CK2抑制劑通過降低PD-L1水平來抑制腫瘤生長，並和抗TIM3抗體起協同作用，聯合活化樹突細胞，並通過增加記憶T細胞延長動物生存時間，這爲未來的癌症免疫療法展示了新的前景。

據了解，中國醫藥大學所謂的「免疫治療」舊式通過克服患者體內的免疫抑制以啓動患者自身的免疫細胞如T細胞來殺傷腫瘤。而癌細胞爲了生存，在與人體T細胞對抗時，通過表達配體如PD-L1與T細胞表面的抑制性受體PD-1結合，進而抑制T細胞毒殺癌細胞的能力，達到癌細胞生存的目的；應用抗PD-1或抗PD-L1抗體阻斷PD-1受體對T細胞的抑制能力，是當前癌症免疫治療的熱點，已有多款抗體藥物獲準用于多種癌症病人的免疫治療。

據悉，中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領的國際合作團隊，有中國醫藥大學許榮茂老師與張爲超老師、美國德州大學安德森癌症中心魏永昆老師和余棣華老師及西安交通大學趙茜茜老師等研究員共同完成。

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癌症精準免疫治療新策略 中醫大究成果刊自然通訊

 

【記者鄒志中報導】 全球有超過百分之四十的新增癌症患者符合接受免疫治療的條件，為發展出更有效的癌症療法，殺死本來抗免疫治療的癌細胞，造福更多的癌症病患，中國醫藥大學新藥開發研究所洪士杰特聘教授帶領的癌症精準免疫治療國際科研團隊，致力於從癌症患者腫瘤內中發掘出預測生物標誌物來提升免疫治療(immune checkpoint blockade，ICB) 效果，最近從數萬個基因中，找到了提升免疫治療效果的基因，即是蛋白磷酸酶 2A（PP2A），進而發展出一個新穎有效的聯合療法，可以殺死本來抗免疫治療的癌細，將有助於造福更多的癌症病患。

國際期刊《自然-通訊》Nature Communications於2021年12月15日刊登名為“蛋白磷酸酶 2A（PP2A） 失活誘導微衛星不穩定性、促進腫瘤新抗原產生和增強免疫反應—Protein phosphatase 2A inactivation induces microsatellite instability, neoantigen production and immune response”的研究論文，揭示了癌症免疫治療抗藥性的新機制：蛋白磷酸酶 2A（PP2A）缺失或不活化可將腫瘤從微衛星穩定（microsatellite，MSS）轉化為微衛星不穩定 (microsatellite，MSI)。基於此發現，該研究團隊也發展出一個新穎有效的聯合療法，抑制腫瘤生長。

洪士杰特聘教授表示，近年來，以抗PD-1、PD-L1及CTLA-4單株抗體藥物為代表的免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌及淋巴癌等多種癌症類型中都獲得了出眾的療效。在全球，超過百分之四十的新增癌症患者符合接受免疫治療 (immune checkpoint blockade，ICB) 的條件。然而，該免疫療法受益患者有限，若單獨使用某種免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，僅有10%到30%左右的病患能從中獲益；如何增加免疫療法對癌症病患的有效性，是當前醫界不能忽視的重要任務。

對此，中國醫藥大學新藥開發研究所洪士杰特聘教授帶領國際研究團隊藉由探索癌細胞的免疫治療抗藥性的機制，生物標記以識別、選擇合適的患者，以期進一步擴大免疫治療的受益人群。

論文第一作者的嚴玉婷博士解說，「我們希望找到促進癌細胞免疫治療相關的蛋白質，這類蛋白質通常有特異性良好的小分子抑制劑，若能找到在癌細胞中異常表現的單一或數個靶標蛋白質，我們期望以其抑制劑能夠以最小的副作用逆轉癌細胞的免疫治療抗藥性。」研究團隊經過一系列的驗證，最終確認抑制蛋白磷酸酶 2A表現，可以引起促進免疫療法，抑制腫瘤生長。

洪士杰特聘教授研究團隊更創新性地證明蛋白磷酸酶 2A（PP2A）缺失或不活化將腫瘤微衛星穩定（microsatellite，MSS）轉化為微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)。PP2A 抑制觸發腫瘤新抗原產生、細胞毒性T細胞浸潤和免疫檢查點阻斷 (immune checkpoint blockade，ICB)有效反應。在人類癌細胞株和大腸直腸癌組織陣列有效地證實了這些信號通路。這些數據表明PP2A失活參與在誘導微衛星不穩定 (microsatellite instability，MSI)的發生。

在臨床應用層面，通過比對腫瘤基因組圖譜數據庫（TCGA）及基因組組織表現數據庫（GTEx）來源的數據，在癌組織中特異性高表現的蛋白磷酸酶 2A內生性抑制劑 (SET 或 CIP2a)，將是克服免疫治療抗藥性的理想靶標。該研究也初步證實了PP2A抑制劑有效促進免疫療法，抑制腫瘤生長，重要的是，這種聯合療法並無明顯副作用。

這項癌症免疫治療的研究成果，除了洪士杰教授帶領的新藥開發團隊外，還包括中國醫藥大學附設醫院質子醫學中心院長趙坤山講座教授與中國附醫轉譯研究中心助理教授兼副研究員黃智洋，以及中國醫藥大學新竹附設醫院陳自諒院長。

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